通常，藥物研發需要在目標治療人群中開展適當的研究，評價其安全有效性。兒童藥物研發遵循同樣的原則，也需要通過適當的研究數據支持該藥物在目標年齡階段的兒童患者中合理用藥信息。然而，與成人研究相比，設計和執行以兒童為受試者的臨床研究面臨更多困難與挑戰，使得試驗難以開展或進展緩慢，因此，按照傳統臨床試驗的設計和研究方法，嚴重影響了兒童藥物的臨床可及性以及獲得足以評估兒童劑量合理性的數據。這也正是目前全球所共同面臨的兒童藥品短缺與超說明書用藥的重要原因之一。

為尋求更佳的兒童藥物研發策略和研究方法，各國藥品監管機構、制藥工業界和學術界正在進行深入的交流與探索，其出發點非常明確，即利用更多的新方法和新技術獲得兒童合理用藥的證據，節約兒童臨床研究資源且降低試驗風險。應用真實世界研究的方法獲得可靠數據，并形成用于支持監管決策的證據是諸多新方法和新技術中的一種，為兒童新藥研發、擴展兒童適應癥、完善兒童用藥劑量等提供支持。

人用藥品技術要求國際協調理事會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）于2017年8月18日發布了ICH E11 補充文件：用于兒科人群的醫學產品的臨床研究（Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population E11（R1））。文中介紹了真實世界證據在兒童藥物研發中的應用，特別是針對藥物的長期安全性觀察。國家藥品監督管理局于2020年1月7日發布了《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則》。文中明確指出，利用真實世界證據是兒童藥物研發的一種策略，比如用于支持擴展適用人群和劑量調整。

鑒于上述，考慮到我國兒童藥物研發及藥品注冊中的實際需要，及時傳遞藥品監管機構對于新研究理念與方法的考慮，配合ICH E11（R1）指南在我國落地實施，幫助藥物研發者和臨床研究者更好的理解《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則》在兒童藥物研發中的應用，特制定本指導原則。

本指導原則著重介紹真實世界證據支持兒童藥物研發時的關注點，有關真實世界證據的基礎概念、基本原則及統計方法學請參考《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則》。本指導原則適用于各類別兒童用藥，包括化學藥品、中藥及生物制品。

本指導原則僅代表藥品監管機構當前的觀點和認識，供藥物研發者和臨床研究者參考，不具有強制性的法律約束力，隨著科學研究的進展及實踐經驗的積累，將不斷完善本指導原則的內容。應用本指導原則時，請同時參考ICH E11（R1）指南、《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則》及其他國內外相關技術指導原則。

兒童藥物研發應始終圍繞一個核心，即提供兒童臨床合理用藥的研究證據。在傳統的隨機對照臨床試驗（Randomized Controlled Trial, RCT）難以提供充分信息時，真實世界證據可以作為輔助，為兒童臨床合理用藥證據提供支撐。

具體應用范圍包括但不限于以下幾種情況：

（1）提供安全性證據

目前，此類是真實世界證據在兒童藥物研發中最常見的應用模式。由于RCT的入排標準嚴格，使得試驗人群對目標人群的代表性較差，有限的樣本量和較短的隨訪時間導致對罕見安全性風險的探測不足。對于兒童來說，有些風險無法在試驗的短期階段表現出來，需要進行長期安全性的觀察，比如對骨骼、生殖系統、行為和認知等發育與變化的影響。對于上市前沒有開展過兒童臨床研究或兒童臨床研究數據較少的藥物，還存在著由于生長發育與器官成熟度不同，藥物在兒童中表現出的安全性特征可能不同于成人的問題，需要在上市后進行實際用藥人群的安全性觀察。

（2）支持用藥方案優化

此類包括范疇較廣，比如擴展或縮窄適用人群（如向低齡兒童擴展）、優化給藥劑量或頻次（如根據kg體重細化劑量）、完善或修改給藥操作或流程（如與不同類型果汁、果醬等同服）等。此類模式的目的是從兒科臨床實際需要出發，細化目標治療人群特征，在藥物已有治療學證據的基礎上，設計進行優化用藥方案的研究。研究結果用于擴充藥物臨床獲益人群，完善醫生處方及患者用藥方案，支持藥品說明書信息的更新。

（3）長期臨床獲益的評價

在RCT中使用替代終點（如生物標志物）進行療效評估是部分兒童藥物關鍵注冊研究中允許采用的方法，尤其對于存在臨床迫切用藥需求且替代終點相對可靠的疾病領域。此類方法通常會伴隨或附加以真實治療環境中的臨床療效終點或終點事件為觀察指標的長期臨床獲益研究，以完善證據鏈。另外，藥物相關危險因素的研究、藥物合用研究、解救藥物及方法的研究等也可歸為此類范疇。

（4）提供劑量依據或驗證劑量合理性

此類模式在成人藥物研發中較少使用，但在兒童藥物研發中并不少見。由于長期和廣泛的兒童患者超說明書使用藥品，積累了大量真實世界數據，但其不同年齡階段的兒童劑量的確定是根據成人與兒童體重差別的換算以及文獻報道的醫生用藥經驗，尚無可靠的研究證據支持其說明書撰寫，也難以通過新的前瞻性隨機對照臨床研究去驗證其劑量合理性，因此，通過真實世界證據，包括回顧性的醫療數據分析和前瞻性的處方數據采集等，所提供的兒童劑量依據可以支持其說明書中相應內容的撰寫。另外，借助兒科外推（Pediatric Extrapolation）方法獲得兒童給藥方案時，也可以根據已有成人數據對兒童劑量和安全性外推的可靠性，采用上市后真實世界證據以進一步驗證兒童患者用藥劑量的合理性。

（5）其他

考慮到兒童人群的接受度，兒童藥物研發項目的觀察維度與檢測指標通常會僅僅滿足評價需求的最低標準，與主要研究目的相關性不強的指標往往不建議納入試驗設計中，如藥物的衛生經濟學指標、生活質量指標等。但是，此類信息對于掌握兒童用藥的整體情況或指導兒童公共衛生服務是非常重要的?？梢酝ㄟ^真實世界證據獲得相關研究信息。

真實世界證據并非簡單的數據采集，而是在真實醫療環境中獲得質量可靠的數據，對藥物相關的具體問題進行解答。因此，真實世界證據的應用時機由具體問題所決定。目前，在兒童藥物研發中，真實世界證據的應用較常出現在以下情形：

（1）長期用藥風險監測，如藥物對兒童生長發育的影響；

（2）為滿足兒童多樣化需求的合并用藥、合并用食物等研究；

（3）臨床實踐中已積累大量數據，預期可以提供針對具體問題的充分證據，如超說明書使用劑量的安全有效性數據、合并用藥數據等；

（4）經過外推模型確定的兒童劑量，在外推可靠性高，安全性風險小的情況，可作為批準或條件性批準的驗證證據；

（5）難以在某年齡段人群中獨立開展RCT或某年齡段人群無法參與關鍵RCT，如早產兒、新生兒等。

真實世界研究是與傳統臨床試驗互為補充，互為支撐的一種研究方法，兩者的差異僅為產生數據的環境不同。由于真實世界研究產生的數據將用于支持監管決定，因此，對其研究設計、數據質量、統計分析方法等均有嚴格的要求。

在兒童藥物研發中，開展真實世界研究或開展傳統臨床試驗通常都具備一定的合理性和可行性，最終擇選哪種或兼而有之，取決于對具體疾病特征、目標治療人群特點、藥物性質、試驗條件等的深入了解與整體把握。應以確保滿足藥物安全有效性的評價要求為基本原則，盡可能節約兒童研究資源，兼顧數據質量與研究效率。

（1）真實世界證據支持上市后安全性證據收集

丙酸氟替卡松吸入氣霧劑是GlaxoSmithKline公司開發的吸入用糖皮質激素，已進口我國十余年用于兒童和成人哮喘。該品種利用境外≥1歲兒童臨床研究證據申請擴展中國適用人群范圍，從我國已批準的“≥4歲兒童”擴展至與境外批準一致的“≥1歲兒童”。參考《成人用藥數據外推在兒科人群藥物臨床試驗及相關信息使用的技術指導原則》建議，該品種藥理機制明確，具備可靠的境外兒童臨床研究證據和國內兒科臨床應用基礎，用于兒科人群的臨床療效明確，經過獲益風險評估，實施中國兒童臨床研究豁免，批準擴展中國適用人群范圍至≥1歲兒童。同時，批件要求開展上市后1-4歲中國哮喘患兒用藥安全性研究，即在療效及總體安全性無擔憂的前提下，進一步充實中國更低年齡段人群擴展應用的安全性證據。

該品種按照批件要求完成了一項以監測1-4歲患兒用藥安全性為目的的真實世界觀察性研究，在指定醫療單位收集患兒的臨床用藥數據并納入分析。嚴格按照該品種說明書中推薦的1-4歲患兒用藥劑量及給藥方法給藥。除了設計一般性安全性觀察指標外，還針對該品種說明書中的用藥風險信息，有針對性地設計了重點安全性觀察指標。研究結果用于充實安全性證據，以及評估是否需要調整現行說明書信息。

（2）真實世界證據支持外推劑量合理性

布洛芬注射液是非甾體類解熱鎮痛藥物，劑型為注射液，靜脈滴注給藥，仿制境外上市的原研藥開發。該品種首先批準用于中國成人，在上市一段時間之后，申請通過豁免中國兒童臨床研究的方式增加原研藥已批準的兒童適應癥。該品種參考《成人用藥數據外推在兒科人群藥物臨床試驗及相關信息使用的技術指導原則》建議，提供了較為完整的資料證據，最終通過實施上市前的臨床研究豁免，獲得了兒童適應癥的批準。

該品種為仿制藥，使用原研藥完成的兒童臨床研究為數據基礎，采用兒科外推建模模擬推測出我國兒童劑量。雖然，數據來源清晰、質量可靠、分析科學，提供了支持我國兒童用藥方案的證據，但考慮到缺乏我國患兒直接參與研究的資料，仍需在上市后開展我國患兒劑量合理性的驗證。通過咨詢兒科臨床專家獲悉，在我國臨床實踐中，靜脈用解熱鎮痛藥的主要應用人群為急癥低齡患兒，即病情緊急且無法配合口服的人群，此類人群既是該品種最主要的獲益人群，同時也是用藥風險最高的人群。因此，該品種的批件中要求上市后開展低齡患兒真實世界研究，在獲益最大且風險最高年齡段人群（低齡患兒）中完成劑量合理性驗證。研究結果用于鞏固外推結論，以及評估是否需要調整現行說明書信息。

作為臨床研究的一種形式，以獲得真實世界數據為目的的研究項目同樣需要遵循臨床研究的一般原則，以及兒童臨床研究的特殊考慮，按照ICH E11（R1）指南及我國公布的相關技術要求執行。

在兒童藥物研發中使用真實世界數據時，需要特別關注數據的來源與質量，通過合理的設計及科學的統計分析方法，將真實世界數據轉化為真實世界證據，為支持兒童合理用藥信息提供可靠依據。

相比成人群體，針對兒童的基礎研究與臨床研究相對有限，可能導致某些關鍵領域的知識或信息不足或缺陷。在應用真實世界證據時，需特別關注兒童相關的發育生理學、病生理學、藥理學、治療學知識與信息的掌握。

真實世界證據在兒童藥物研發中的應用面臨可行性問題，包括兒科臨床信息資源與網絡化建設能否滿足數據采集與分析的要求，以及研究單位是否具備信息采集的條件等。此類問題可能對證據質量造成影響，應在兒童藥物研發計劃中予以考慮。

使用真實世界證據支持兒童藥物研發正處于逐步建設與完善階段，鼓勵藥物研發者與臨床研究者就真實世界證據在兒童藥物研發中的應用問題與藥品監管機構保持良好溝通，以建立更廣泛的共識。